Iwonicz-Zdrój należy do najstarszych polskich uzdrowisk. Pierwsze wzmianki
o leczniczych właściwościach tutejszych źródeł pochodzą z wydanych w 1578 roku „Cieplic” Wojciecha Oczki, lekarza nadwornego Stefana Batorego. W XVII wieku „cudowne” właściwości wód iwonickich były już znane w całym kraju. Interesowali się nimi wybitni lekarze leczący koronowane głowy. Osiemnasty wiek nie sprzyjał rozwojowi uzdrowiska.

Ponowny rozwój lecznictwa uzdrowiskowego nastąpił dopiero w XIX wieku, gdy ówcześni właściciele Iwonicza, hrabia Karol Załuski i jego żona Amelia z Ogińskich, przystąpili do budowy obiektów zakładu kąpielowego. W początkowym okresie prowadzono działalność uzdrowiskową tylko w sezonie letnim, a pierwszym stałym lekarzem był brat znanego poety Wincentego Pola, dr Józef Pol. Znaczny napływ gości, który nastąpił
w połowie XIX wieku, spowodował rozbudowę uzdrowiska.
Do wybuchu I wojny światowej Iwonicz-Zdrój przezywał okres szybkiego rozwoju, zwiększała się liczba gości, powstawały nowe obiekty uzdrowiskowe, rozpoczęto butelkowanie i sprzedaż iwonickich wód mineralnych. Okres I wojny światowej uniemożliwił prowadzenie działalności leczniczej, ale nie spowodował większych strat w infrastrukturze zdrojowej.
W okresie międzywojennym nastąpił dalszy rozwój Iwonicza-Zdroju, obok rodziny Załuskich zaczęli inwestować w zakłady lecznicze także inni przedsiębiorcy. Największa inwestycja okresu międzywojennego była budowa szpitala uzdrowiskowego „Excelsior”, który stał się własnością Związku Kas Chorych.
Okres II wojny światowej to najbardziej dramatyczny okres w historii
Iwonicza-Zdroju. Zakłady uzdrowiskowe zostały przeznaczone tylko dla Niemców.
W uzdrowisku i okolicach bardzo aktywnie działała Armia krajowa, która w sierpniu 1944 roku opanowała miejscowość w ramach akcji „Burza”, powstała Rzeczpospolita Iwonicka. Czasy okupacji niemieckiej spowodowały duże straty wśród ludności, wielu iwoniczan zginęło w walce lub zostało pomordowanych. Działania wojenne przyniosły także znaczne straty materialne.
Po 1945 roku nastąpiła nacjonalizacja Zakładu Kąpielowego, który stał się własnością państwa. W 1955 roku wyodrębniono Iwonicz-Zdrój ze wsi Iwonicz, a w 1973 roku miejscowość otrzymała prawa miejskie. Okres powojenny to dynamiczny rozwój całego uzdrowiska, powstały liczne sanatoria, zwiększono w znacznym stopniu ofertę leczniczą, rozbudowano infrastrukturę sportowo-rekreacyjną. Obecnie zabytkowe obiekty uzdrowiska
są sukcesywnie restaurowane, na terenach rekreacyjnych wybudowano boisko Orlik, są wytyczone ścieżki spacerowe.